用語説明:チェックポイントと癌化


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癌抑制遺伝子p53は、DNAの傷害に反応してG1/Sチェックポイントを誘導できることが明らかになっています。この誘導の機構の一部は、 p53によりp21CIP1の発現が誘導されるためであることが示されています。p21CIP1は、細胞周期の進行を司っているCyclin-Cdkが持 つリン酸化酵素活性を負に制御することにより、細胞周期の停止、つまりチェックポイントを誘導しています。多くの癌細胞ではp53の変異が認められ、これ によりG1/Sチェックポイントが破綻していると考えられています。細胞癌化の初期段階で、このG1/Sチェックポイントの破綻は重要な出来事であると考 えられています。G1/Sチェックポイントの喪失により、誤った遺伝情報の蓄積が起こり易くなり、その中から高度に増殖に向かう細胞、つまり癌細胞が発生 してくるのです。

また、G1/Sチェックポイントを喪失した癌細胞では、放射線照射やDNA傷害性の抗癌剤への感受性がきわめて低下していることも知られています。つま り、放射線照射やDNA傷害性の抗癌剤で処理しても増殖できるのです。

ここで疑問が湧いてきます。DNA修復のためのG1/Sチェックポイントを喪失した癌細胞では、DNA傷害が起こり易いはずなのになぜ放射線照射や DNA傷害性への感受性がきわめて低いのでしょうか?これには2つの要因が考えられます。

要因の1つ目は、G1/Sチェックポイントで起こる究極の選択です。細胞はG1/Sチェックポイントでの細胞周期停止の間に、傷害を受けたDNAの修復 を試みますが、実は、修復できないようなDNA傷害が起きている場合、自身が癌化するのを回避するため究極の選択を持っています。それが細胞自体が自ら死 を選択する機構、アポプトーシス(Apoptosis)です。このアポプトーシスの選択はp53上のリン酸化部位やその度合により判断されていると推測さ れています。p53の変異に起因するG1/Sチェックポイントの喪失は、細胞周期の停止だけでなく、このアポプトーシスの喪失をも意味し、その結果、放射 線照射や抗癌剤に対する感受性の低下に繋がっていると考えられています。

癌細胞は、G1/Sチェックポイントを喪失することにより、アポプトーシスを回避できるようになった反面、DNA傷害の蓄積という致命傷も負いやすく なっているはずです。しかし、癌細胞は、DNA傷害を修復する機構をうまく温存して致命傷を回避していると考えられています。それが2つ目の要因である、 G2/Mチェックポイントだと考えられています。正常な細胞では、G1/SチェックポイントとG2/Mチェックポイントの2段階でDNA傷害を修復してい ますが、癌細胞はアポプトーシスという究極の増殖(癌化)抑制機構をもつG1/Sチェックポイントのみを切り捨て、G2/MチェックポイントのDNA傷害 修復機構だけを利用して増殖を続けていると考えられているのです。

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